Intereakcija fitokemikalija i lijekova in vivo: modulacija nefrotoksičnosti cisplatina


Cilj predloženog istraživanja je odrediti utjecaj fitokemikalija na nefrotoksičnost uzrokovanu primjenom kemoterapeutika cisplatina. U velikom broju slučajeva terapija cisplatinom uzrokuje pogoršanje bubrežne funkcije. Apoptoza je glavni mehanizam djelovanja cisplatina, koja ne pogađa samo tumorske već i zdrave stanice. Obzirom da se cisplatin eliminira putem bubrega, bubreg je posebno izložen nepoželjnim učincima cisplatina. U eliminaciji cisplatina značajnu ulogu ima porodica transportnih membranskih proteina, tzv. "multidrug resistance proteins, MDR" i njima pridruženih čimbenika (MRP). Metaboliziranjem cisplatina, aktiviraju se enzima iz porodice citokroma P450 (CYP), koji prvenstveno uzrokuju oksidativni stres. Oksidativni stres uzrokovan primjenom cisplatina posljedično rezultira aktivacijom NF-κB (nuklearni čimbenik-kapaB) signalnog puta i upalnim odgovorom.
Predloženim istraživanjem ispitat ćemo utjecaj dodatka ekstrakta borovnica, grejpa i stevije u prehrani te antocijanidina delfinidina, narigenina, steviozida i ružmarinske kiseline, oleuropeina, aukubina na mišjem modelu toksičnog oštećenja bubrega cisplatinom. Imunohistokemijskim i Western blot tehnikama odredit ćemo pokazatelje oksidativnog stresa (izražaj CYP2E1, HO-1, 4-HNE, 3-NT, aktivnost Cu/Zn SOD, koncentracija glutationa), apoptoza i autofagija (TUNEL, izražaj p53, kaspaze-3, Bcl-2, Bax, LC3B), upalni odgovor (izražaj NF-κB, TNF-α, COX-2) te proliferacija stanica (izražaj PCNA, ciklina D1). Također, u slučajevima opaženog pogoršanja nefrotoksičnosti ispitat ćemo izražaj MDR1, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5 te crpki za organske katione (Oct1, Oct2) i anione (Oat1, Oat2).
Očekuju se rezultati koji će pokazati modulaciju nefrotoksičnosti cisplatina ispitanim fitokemikalijama. U slučaju pogoršanja nefrotoksičnosti očekujemo dokazivanje hipoteze o ključnoj ulozi proteina MDR sustava u nakupljanju cisplatina u bubrežnim stanicama te modulaciji njihovog izražaja fitokemikalijama.
Istraživanjem će se Zavod za kemiju i biokemiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci nastaviti profilirati kao centar za istraživanje bioloških učinaka farmakološki aktivnih prirodnih spojeva, uz unaprjeđivanje suradnje sa širim istraživačkim timom.


Istraživački tim
Gordana Kenđel-Jovanović, dipl. ing. gordanakj@medri.uniri.hr
Jasna Lulić Drenjak, prof., viši predavač jasna.lulic.drenjak@medri.uniri.hr
Martina Pavletić Peršić martinapavletic@yahoo.com
Branka Dresto-Alač, ing. fizike brankad@medri.hr
Robert Domitrović, prof.dr.sc. robert.domitrovic@medri.uniri.hr
Iva Potočnjak, mag.sanit.ing. iva.potocnjak@gmail.com
Olga Cvijanović, doc.dr.sc. olgac@medri.uniri.hr
Biljana Blažeković biljana.blazekovic@pharma.hr
Nataša Katalinić, mr.sc. tipizacija@kbc-rijeka.hr
Vesna Eraković Haber, prof.dr.sc. Vesna.ErakovicHaber@glpg.com
Vanja Vasiljev-Marchesi, doc.dr.sc. vanjav@medri.uniri.hr
Sanda Vladimir-Knežević, prof.dr.sc. sanda.vladimir-knezevic@pharma.hr
Slika2d1 %283%29 profilna

Prof.dr.sc. Robert Domitrović, dipl.ing.med.biokem.

Medicinski fakultet

e-pošta: robert.domitrovic@medri.uniri.hr



MEĐUNARODNA VIDLJIVOST:
CITATIH-INDEXI10-INDEX
Robert Domitrović 534 13 16